for behandling af blæretumorer

Guidelines for urinblæretumorer

De danske nationale guidelines for behandling af patienter med blæretumor er udarbejdet og opdateres af Dansk BlæreCancer Gruppe, DaBlaCa, der er den multidisciplinære cancergruppe for kræft i urinblæren.

DaBlaCa består af:

Fra Dansk Urologisk Selskab:

Jørgen Bjerggaard Jensen (formand)

Gregers G Hermann

Peter Thind

Gitte W Lam
Karin Mogensen

Fra Dansk Selskab for Klinisk Onkologi

Mads Agerbæk

Lisa Sengeløv

Fra Dansk Selskab for Patologi og Cytologi

Birgit Nürnberg

Fra Dansk Radiologisk Selskab

Claus V. Jensen

Fra Østdansk Kompetence Center

Ole Terkelsen

Molekylærbiolog

Lars Dyrskjøt Andersen

Guidelines er inddelt i 6 afsnit med tilhørende referencer, som præsenteres hver for sig, hvilket letter opdatering af teksten når der kommer ny viden om emnerne. Afsnittene omfatter:

Senest opdateret PDF-udgave

1): Patologi og histologisk beskrivelse	September 2011	Download
2): Diagnose og prognostiske faktorer	September 2011	Download
3): Behandlingsstrategi og kontrol for
ikke muskelinvasive tumorer	Oktober 2010	Download
4): Behandlingsstrategi og kontrol for
muskelinvasive tumorer	Oktober 2010	Download
5): Cystektomi og urinafledning	Februar 2010	Download
6): Stråle- og kemobehandling	Februar 2010	Download

1: Patologi og histologisk beskrivelse

Der nydiagnosticeres omkring 1600 tilfælde af blæretumorer om året i Danmark, og heraf påvises 75 % hos mænd (1). Sygdommen optræder hos begge køn hyppigst mellem 50 og 80 år med toppunkt omkring 70 år.

På diagnosetidspunktet vil omkring 50 % af alle blæretumorer være invasive, og halvdelen af de invasive tumorer er tillige muskelinvasive (2;3). Invasion i lamina propria er tegn på aggressiv tumor med stor tendens til progression. Disse tumorer bør derfor behandles med særlig opmærksomhed med henblik på tidlig radikal kirurgisk behandling.

Begrebet overfladiske blæretumorer refererer både til non-invasive tumorer og til tumorer der invaderer lamina propria. Da begrebet således i prognostisk sammenhæng inkluderer to meget forskellige tumor typer, er begrebet ikke hensigtsmæssigt (2). I det følgende vil der derfor blive skelnet mellem non-invasive og invasive blæretumorer.

Patogenese

Der er flere kendte risikofaktorer for udvikling af blæretumorer.

Cigaretrygning per se er forbundet med en 3 gange øget risiko for udvikling af blæretumor. Antal pakkeår er i sig selv ligefrem proportional med øget risiko og tilsyneladende mere aggressiv sygdom (4;5).

Af andre kendte ætiologiske faktorer findes benzenderivater og aromatiske aminer, der eksponeres i stål- og aluminium industrien samt i farve-, gummi, tekstil- og kemikalieindustrien. Pga. kronisk eksponering for forskellige farvestoffer har frisører en øget risiko for udvikling af blæretumor; således har en meta-analyse påvist en relativ risiko for frisører på 1,30 i forhold til baggrundsbefolkningen (95 % CI 1,20-1,42) (6). Derimod har der ikke kunnet påvises en øget forekomst af blæretumor ved personer, der hyppigt får farvet håret sammenlignet med personer, der aldrig har været eksponeret for hårfarveprodukter (7) Tidligere strålebehandling mod bækkenet samt indtag af fenacetin og cyklofosfamid er ligeledes kendte risikofaktorer for udvikling af transitiocellulær tumor i urinvejene (8;9).

Patogenesen ved planocellulære blæretumorer kan oftest tilskrives irritative tilstande i blæren så som tidligere bilharzia infektion, anvendelse af blærekateter gennem lang tid eller kronisk blæreinfektion (10). Patogenesen ved adenomatøse blæretumorer kendes ikke, men urachus-rest er beskrevet som udgangspunkt for op mod en tredjedel af alle adenocarcinomer (11).

Kostfaktorer er kun minimalt associeret med udvikling af tumorer i blæren. Der er således kun fundet holdepunkt for en minimalt øget risiko ved lavt indtag af frugt og grønt samt højt fedtindtag (12).

Patologi

94 % af alle tumorer udgående fra blæren stammer fra overgangsepitelet (urothelet). De resterende neoplasier udgøres af planocellulære tumorer (2%), adenomatøse tumorer (2%) eller mesenkymale og andre tumorer (2%) (DBCR 2000-2007).

Der er mange varianter af urotelialt carcinom, her kan nævnes urotelialt carcinom med enten planocellulær eller glandulær uddifferentiering, den nestede variant, den mikrocystiske variant, det lymfoepiteliomlignende carcinom, det lymfomlignende carcinom, den sarkomatoide variant af det uroteliale carcinom og den mikropapillære variant.

Den klassiske urotheliale neoplasi består af en forgrenet bindevævsgrundstok med en overfladebeklædning bestående af mere eller mindre forandret urothel. Bindevævsgrundstokken er meget karrig og oftest bredbaset. Papillomerne fremtræder fligede. Hvad angår beskrivelsen af urothelets dedifferentieringsgrad se venligst nedenfor under ”Tumorgrad”.

Den hyppigste variant derudover er det uroteliale carcinom med planocellulær uddifferentiering (ses i 21% af tumorer i blæren og i 44% af tumorer i pelvis renis). Mængden af den planocellulære del af tumor kan variere betragteligt, men det er kun tumorer, der udelukkende består af planocellulært tumorvæv (gælder også en evt in situ komponent), der kaldes planocellulære carcinomer. Alle andre kaldes uroteliale tumorer med planocellulær uddifferentiering og man angiver en ca % af det planocellulære væv.

En anden variant er det mikropapilære blærecarcinom, det er en distinkt tumortype, muligvis en variant af et adenocarcinom. Den ligner ovariets serøse carcinom, men ses hyppigst hos mænd fra femte til niende dekade. Ifølge WHO er der rappoprteret ca 60 tilfælde i litteraturen og det første tilfælde er beskrevet i 1994. Tumor ses hyppigst sammen med et "almindeligt" urotelialt carcinom evt et adenocarcinom. Der er to vækstformer, en superficiel bestående af en tynd bindevævsgrundstok beklædt med malignt udseende celler, den anden vækstform ses i den invasive del af tumor, hvor man ser små reder eller slanke papiller, der er beliggende i retraktionshulrum, disse kan simulere lymfatiske kar. Der er kun sjældent psammonlegemer. Der er dog oftest karinvasion ved denne tumortype, der oftest er muskelinvasiv og har en høj risiko for metastatisk sygdom. Såfremt man har et mikropapillifert element i en blæretumor, men intet detrusorvæv, bør man foretage rebiopsi. En urotelial tumor, der er mikropapillifer, skal betragtes som primær hos såvel kvinder med normal GU som hos mænd. Tumor ses ofte som metastase ved ”ukendt primær tumor” (13;14).

Småcellede carcinomer i blæren forekommer dels som dele af et urotelialt eller andet carcinom, dels som en ren småcellet cancer. Det er en malign, neuroendokrin tumor, der stammer fra urothel, men hvor udseende og opførsel svarer til den tilsvarende lungetumor, dvs en højmalign tumor. Tumorcellerne er små og runde. Man kan visualisere tumorcellerne ved hjælp af immunhistokemi. Alle tumorerne er invasive på diagnosetidspunktet og de opfører sig aggresivt. Behandlingen er primært kemoterapi evt også cystektomi.

Blæretumorers status beskrives ved TNM klassifikation, tumor gradering og forekomst af ledsagende dysplasi i urotelet.

T-stadie

Tumors udbredning klassificeres i henhold til TNM klassifikationen fra Union International Contre le Cancer (UICC) fra 2009 (jvf Fig 1 og Tabel 1) (15).

Fig. 1: T-stadie inddeling (TNM klassifikationen, Union International Contre le Cancer (UICC) 2009 (15)) Download i fuld opløsning her

Tx	Oplysning om primærtumor foreligger ikke
T0	Primærtumor ikke påvist
Ta	Ikke-invasiv papilomatøs tumor
Tis	Carcinoma in situ
T1*	Tumorinfiltration i suburoteliale bindevæv
T2	Anvendes ved infiltration i blærevæggens muskulatur uden mulighed for at kvantitere dybdevæksten
	T2a	Tumorinfiltration i indre halvdel af blærevæggens muskulatur
	T2b	Tumorinfiltration i ydre halvdel af blærevæggens muskulatur
T3	Tumorinfiltration i perivesikalt væv
	T3a	Mikroskopisk
	T3b	Makroskopisk
T4	Tumorinfiltration i naboorganer, pelvis- eller abdominalvæg
	T4a	Infiltration i prostata, vesicula seminalis, uterus, vagina, tarm eller gennemvækst af serosa
	T4b	Infiltration i pelvis- eller abdominalvæg
Nx	Oplysning om lymfeknudestatus foreligger ikke
N0	Ingen regionale lymfeknudemetastaser
N1	Metastase i én lymfeknude i bækkenet (perivesikalt, i fossa obturatoria, langs iliaca externa, iliaca interna eller præsacralt)
N2	Flere lymfeknudemetastaser i bækkenet
N3	Lymfeknudemetastaser lateralt for a. iliaca communis, men under aortabifurkaturen (ellers M1)
Mx**	Oplysning om fjernmetastaser foreligger ikke*
M0	Ingen fjernmetastaser
M1	Fjernmetastaser

Tabel 1: TNM-stadie inddeling (TNM klassifikationen, Union International Contre le Cancer (UICC) 2009 (15)

* Subklassifikation mellem T1a (overfladisk bindevævsinvasion) og T1b (dyb bindevævsinvasion) er ikke inkluderet i den nuværende TNM klassifikation, men anbefales i patologiske beskrivelser da dette kan have behandlingsmæssig konsekvens (se under behandling af T1 tumorer).

** (Mx er udgået i forbindelse med nyeste TNM klassifikation, men bibeholdt som kodningsmulighed i DK)

Tumorgrad

Tumorgrad er i Danmark tidligere beskrevet med Bergkvist´s inddeling, men den 1. januar 2009 erstattede WHO´s 2004 klassifikation Bergkvist graderingen og nu anvendes kun WHO 2004 klassifikationen. Graderingen fremgår af Tabel 2. Indtil WHO 2004 klassifikationen er valideret er det internationalt anbefalet at anvende både WHO 2004 klassifikationen og Bergkvist, men det har man valgt ikke at gøre i Danmark. WHO klassifikationen fra 1973 er aldrig anvendt i Danmark, men er i det nedenstående medtaget i tabellerne, da den har været anvendt internationalt og i internationale studier.

Visse steder anvendes terminologien ”lav malignitetsgrad” og ”høj malignitetsgrad”. Begrundelsen for at skifte graderingssystem i Danmark var at anvende internationale klassifikationer og i disse anvendes hhv. high og low grade svarende til SNOMED-kodernes hhv. høj malignitetsgrad og lav malignitetsgrad .

DaBlaCa anbefaler derfor, at man anvender de internationale betegnelser i teksterne - men koder dansk.

Bergkvist 1965 (16)		WHO 1973		WHO 2004 (14)
*Grad*	*Karakteristik*	*Grad*	*Karakteristik*	*Grad*	*Karakteristik*
0	Urotel med normal tykkelse og med upåfaldende urotelceller	I	Veldifferentieret	Papillom	Papillære struktur beklædt med normalt udseende urotel
I	Urotelet er let og uregelmæssigt fortykket. De cellulære forandringer adskiller sig ikke sikkert fra det normale urotel.	I	Veldifferentieret	PUNLMP (Papillary Urothelial Neoplasm of Low Malignant Potential)	Fortykket urotel uden tab af polaritet. Kernerne kan dog være let forstørrede og ligge tættere end normalt. Nucleoler mangler eller er upåfaldende.
II	Fortykkelse af urotelet med moderate cellulære ændringer, som bla. omfatter variation i størrelsen af celler og kerner. Tendens til tab af polaritet.	II	Moderat differentieret	Low Grade	Let ændret arkitektur og cytologiske forandringer som kan ses ved lav forstørrelse. Spredtliggende hyperkromatiske kerner og mitoser er et karakteristisk fund.
III	Betydelige cellulære forandringer med stor variation i størrelse og form af celler og kerner. Flerkernede kæmpeceller kan forekomme.	III	Lavt differentieret	High Grade	Svær grad med udtalt disorganisering af urotelet med polaritetstab, tab af superficielle celler, kernevariation, og typisk mange mitoser.
IV	Svære og anaplastiske cellulære forandringer med fuldstændigt tab af uroteliale mønster.	III	Lavt differentieret	High Grade	do.

Tabel 2: Tumorgrad. Sammenligning af Bergkvist, WHO 1973 og WHO 2004

Ledsagende dysplasi

Fire procent af neoplasierne er fladeformede (2). De fladeformede dysplasier opdeles i:

1) dysplasi, der svarer til WHO (version 2004) urothelial dysplasia (low grade/malignancy). Denne dysplasi skal ikke graderes og svarer til Bergkvist fladeformet grad II og

2) urotelialt carcinoma in situ, der svarer til urothelial carcinoma in situ/fladeformet intraepitelial urotelial high grade neoplasi (høj malignitetsgrad) og er det samme som Bergkvist fladeformet grad III.

Der skelnes mellem primær og sekundær dysplasi. Primær dysplasi er betegnelsen såfremt, der ikke er ledsagende primær exofytisk tumorer i urotelet. Ved sekundær dysplasi er der ledsagende exofytisk tumor.

Såvel tumorstadie som gradering er med til at afgøre risikoen for recidiv og progression (17;18).

Det er til dels ukendt i hvilket omfang blæretumorer er dissemineret på diagnosetidspunktet.

Der er i forbindelse med cystektomi påvist lymfeknudemetastaser hos hhv. 4%, 10%, 32%, 49% og 75% af patienterne med carcinoma in situ,T1, T2, T3 og T4 sygdom (19).

Hyperplasi, dysplasi og metaplasi generelt:

Det er vigtigt at man anvender den korrekte nomenklatur, nedenstående enkle regler skal derfor pointeres:

Hyperplasi defineres som forøgelse af et fuldt udvokset organs størrelse som følge af

proliferation af organets celler

Dysplasi er en epitelforandring, der er præmalign

Hyperplasi og dysplasi er således ikke synonymer

Metaplasi er omdannelse af en differentieret celletype til en anden, der ikke normalt forekommer i det pågældende væv eller på den pågældende lokalisation. Ændringen er oftest reversibel.

Histologisk undersøgelse

Formålet med den histologiske undersøgelse er at fastslå tumortype, invasionsdybde og tumors differentieringsgrad. Desuden skal det af prognostiske hensyn oplyses hvorvidt, der findes dysplasi i den del af slimhinden, der er uden synlig tumor.

For såvel Bergkvist som for WHO er kappa-værdierne for inter og intra observatørvariation relativt beskedne nemlig hhv. 0,5 og 0,4.

Materialet er enten væv udhentet ved endoskopisk biopsi/resektion, et operationspræparat efter cystektomi eller lymfeknuder eller biopsi fra andet organ.

Beskrivelse af væv udtaget ved endoskopisk biopsi/resektion:

Væv udhentet ved endoskopi danner i langt de fleste tilfælde grundlaget for planlægning og videre kontrol af patientforløbet hos patienter med blæretumor.

Det anbefales at man indstøber alt materiale dog max 10 blokke (20)

Histologien vil oftest fastslå tumortype og differentieringsgrad. Det kan være vanskeligere at afgøre invasionsdybden. Det beskrives, om vævet inkluderer tunika muskularis (detrusor). Det vurderes om der er invasion i lamina propria og detrusor muskulaturen. Lamina propria invasion bør opdeles i superficiel invasion (tæt under basalmembranen, stadie T1a, ca. 75% af T1 tumorerne (21) eller dyb invasion (dybere beliggende og i nærheden af større kar, stadie T1b, 25% af T1 tumorerne). En evt muskelinvasion angives som hhv superficiel eller dyb – hvor det er muligt. Man vurderer ligeledes, om der er invasion af lymfe- og/eller blodkar.

Da det kan være vanskeligt at vurdere invasionsdybden histologisk, kan det være af værdi at foretage en ekstern revision af TUR-B præparatet på anden afdeling. Der vil dermed være 10% af patienterne, der får et højere tumorstadie (22). Dette gælder især ved tumorer, der invaderer lamina propia, hvor det kan være relevant med radikal behandling (23).

Peroperativ histologisk undersøgelse (frys):

Ved cystektomier kan foretages peroperativ histologisk undersøgelse i form af frysesnitsundersøgelse af urethras resektionsrand for at afgøre, om der skal udføres urethrectomi (24).

Man anbefaler ikke rutinemæssigt frysesnitsundersøgelse af ureteresektiosrandene. Frysesnitsmikroskopien fanger kun ca 2/3 af dysplasierne og der vil være enkelte falsk positive fund (25).

Histologisk undersøgelse af cystectomi præparatet:

Tumor eller det tidligere resektionssted i blæren undersøges med flere snit og tumors invasion og differentieringsgrad samt evt. invasion i lymfe- og blod-kar beskrives.

Snit svarende til selected site undersøges for dysplasi/CIS samt for forekomst af invasiv eller papillomatøs tumor.

Ureteres undersøges for dysplasi/CIS samt evt. invasiv tumor.

Pars prostatica urethrae undersøges tilsvarende for dysplasi/CIS og evt. invasiv tumor. Påvises invasiv tumor i stromaet må det vurderes om tumor udgår fra udførselsgangene i prostata eller skyldes nedvækst af primære uroteltumor enten fra urethra eller fra blæren. Prostata undersøges endvidere for forekomst af prostata karcinom.

Alle fjernede lymfeknuder undersøges for metastaser. Lymfeknudernes totale antal og knudernes lokalisation noteres. Antal med metastaser, og forekomst af kapselgennemvækst angives.

Cytologisk undersøgelse af lymfeknuder:

Ultralydsvejledt finnålsaspiration fra retroperitoneale lymfeknuder anses for en velegnet diagnostisk metode, der anbefales ved mistanke om lymfeknude metastaser.

Kodning til Patobank og DBCR

Allle vævsbeskrivelser kodes efter de retningslinier, der er anbefalet af Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi og Dansk BlæreCancer Register (kodebeskrivelsen ses på http://www.patobank.dk/Snomed/Bl%C3%A6rekodning-0109-vejl-01012011.pdf)

Blæreresektater og cystektomipræparater kodes desuden med pT stadie (15).

Kodesystemet er bygget op således at den første kode angiver vævstypen og topografien (f. eks. blære) , derefter følger en morfologikode der angiver forandringens natur, denne kan kombineres med sygdomme, ætiologier, levels, differentieringsgrader etc. Endelig giver man en procedurekode, der angiver hvordan vævet er udhentet (biopsi/resektat og lign). Alle cystektomier kodes i SNOMED med P306x0.

Man koder for hver ny prøve, man får på patienten (dvs. hver gang pt. er til f. eks, kontrolcystoskopi og der udhentes tumorvæv, skal det beskrives OG kodes)

Ved kodning af cytologiske prøver bruger man betegnelsen urotelial tumor og denne graderes og der kodes for urin/skyllevæske eller børste. Koden ”Atypiske celler” anvendes når man ikke kan afgøre om de sete forandringer er neoplastiske eller reaktive.

Data analyseres i Dansk BlæreCancer Register (DBCR) og præsenteres i DBCRs årsrapport (www.uof.dk eller www.urologi.dk/sektioner/DBCR/DBCR-index.htm ) udover at koderne lagres i Patobanken, således at man landsdækkende kan se hvad patienten tidligere er blevet behandlet for.

Specifikke læsioner

Metaplasi: Metaplasi er erstatning af et epitel med et andet og mere robust epitel, ved f. eks gentagen irritation eller ved infektion. Keratiniserende pladeepitelmetaplsi er formentlig den type metaplasi, der er tættest associeret til udviklingen af karcinom. Dette karcinom bliver så planocellulært. Er der tale om en glandulær metaplasi bliver den maligne omdannelse til et adenokarcinom.

Risikoen for udvikling af karcinom i en metaplasi i en metaplasi synes at være afhængig af metaplasiens udbredning. Derfor skal metaplasi og dennes udbredning altid vurderes og beskrives.

Det anbefales at udbredt metaplasi kontrolleres som en Ta (ikke invasiv tumor) (26-30)

Inverterede papillomatøse uroteliale tumorer: Denne type udgører 0,3% af alle uroteliale neoplasier (2). Det anbefales at man udelukkende anvender diagnosen ved de klassiske tilfælde dvs. velafgrænset tumorer med glat – relativ – overflade uden exofytiske områder og uden infiltrativ vækst. Der må kun være ringe eller minimal cytologisk atypi. Holder man sig til dette vil risikoen for recidiv og progression være yderst beskeden (31).

Hereditær non-polypøs colon cancer (HNPCC)

Risiko for udvikling af urothelial cancer er forøget i familier med hereditær non-polypøs colon cancer (HNPCC) også kaldet Lynch syndromet. Der er forskellige kendte gen-mutationer, der giver ophav til HNPCC. Specielt for mænd med MSH2 mutationen er livstidsrisikoen for udvikling af øvre urotheltumor op mod 28 % (32). Selv om livstidsrisikoen for malignitet i urothelet i øvre urinveje er op mod 12 % i alle familier med identificerede mismatch repair mutationer forenelig med HNPCC (33;34), så er risikoen for malignitet i urinblæren ikke øget ved syndromet som helhed og ej heller beskrevet ved enkelte mutationer (35-38).

På grund af den øgede risiko for urotheltumorer – specielt ved MSH2 mutationen – er screening ønskværdig. Der findes dog for nuværende ingen optimale screeningsmetoder for øvre urotheltumorer fraset gentagne CT-urografier. Dette kan dog, på baggrund af stråledosis, ikke anbefales at foretage årligt i et livslangt screeningsforløb. Seneste internationale konsensus-rapport for opfølgning af familier med Lynch syndrom anbefaler ultralydsscanning, urinstix samt urincytologi hvert til hvert andet år fra 30-35 års alderen (39). Urincytologi er ved en dansk registerundersøgelse af patienter i risiko for HNPCC fundet at være forbundet med en lav sensitivitet såvel som lav specificitet (40), men udgør indtil videre en del af screeningen ved højrisikofamilier.

Idet risikoen for malignitet i blæren ikke er øget i forhold til baggrundsbefolkningen anbefales ikke at inkludere cystoskopi i screeningen. Cystoskopi bør således udelukkende foretages på vanlig indikation for udredning under mistanke om blæretumor f.eks. i tilfælde af hæmaturi, recidiverende irritative vandladningssymptomer eller positiv cytologi.

Molekylærbiologi

Hovedformålet med molekylær diagnostik er at identificere tumor tidligere og at kunne finde de tumorer, der vil have størst tendens til recidiv og invasion. Den ideelle markør ville kunne angive tumors recidiv- og progressionsevne samt stadie enten ved undersøgelse af urin eller ved en blodprøve. Undersøgelse af tumorvæv er aktuelt det mest sikre.

I tidligere studier har man studeret urin-markører for recidiv dels med FISH (Fluorescens In Situ Hybridisering) dels med mikrosatelit DNA analyse samt mutationsanalyse. Disse analyser er lovende, men mangler validering, ligesom de er bekostelige.

Der findes allerede flere anvendelige markører, de veksler i effektivitet og omkostninger – for både patient og hospitalssystem. Mutationer i tumor suppressor genet TP53 er en af disse lovende markører, der længe har kunnet identificeres ved klassisk immunhistokemi. Mutationer i TP53 genet er associeret med dårlig prognose, og det har desuden vist sig, at forskellige typer mutationer kan have betydning, hvad angår recidivrisiko. Derudover har man fundet, at mutationer i fibroblast growth factor receptor 3 genet (FGFR3) især findes hos patienter med ikke-muskelinvasiv blæretumor og det ser ud som om, den kan anvendes til at udskille denne gruppe. Desuden har det vist sig, at tumorer med mutationer i FGFR3 genet er associeret med en højere recidivfrekvens.

Kommende metoder vil muligvis være baseret på andre molekyler, som spiller en rolle i blæretumorernes cellecyclus og disses regulering og dysregulering samt i hæmning af apoptose og fremme af angiogenese. Når man er kommet længere med disse molekylære markører, vil en kombination af en eller flere af disse forhåbentlig kunne bidrage væsentligt til en bedre behandling af blærekræft. Desuden vil flere af molekylerne i de centrale molekylære pathways være oplagte drug targets og man vil dermed - på sigt - opnå en bedre behandling af blærekræft.

Ny microarray teknik har muliggjort såkaldt genome wide screening efter diagnostiske og prognostiske markører. Dette har medført, at man for nyligt har identificeret hele markørsæt – genekspressionssignaturer – til bestemmelse af sygdomsstadie samt progressionsrisiko. I retrospektive studier har signaturerne vist sig at være uafhængige af kliniske standardvariable. Der pågår aktuelt et stort arbejde med at validere de enkelte genetiske ekspressionssignaturer i et stort prospektivt multicenter studie støttet af EU. Visionen er, at man kan kombinere kliniske risikofaktorer med de molekylære signaturer i nomogrammer og på denne måde give en bedre risikostratifikation af den enkelte patient (41-44).

2: Diagnose og prognostiske faktorer

Prognostiske faktorer

Betydningen af forskellige prognostiske faktorer med hensyn til recidiv og progression er undersøgt i flere studier (45-49). Den vigtigste prognostiske faktor ved blæretumor har vist sig at være T-stadie, fastlagt enten histologisk eller klinisk.

Af mere detaljerede prognostiske faktorer findes histologisk gradering, tumor størrelse, simultan carcinoma in situ og multiplicitet. Low grade tumorer har traditionelt været anset har have beskeden til ingen risiko for progression men grade 2 dysplasi (WHO 1973) indebærer henholdsvis 8 % og 11 % risiko for progression til CIS eller invasiv blærecancer indenfor 2.5 år (50).

Uspecifikke faktorer der påvirker prognosen i negativ retning er fund af lav hæmoglobin og stase af øvre urinveje.

EORTC (European Organisation for Research anf Treatment of Cancer) har udarbejdet risikotabeller for ikke-muskelinvasiv blærecancer. www.eortc.be/tools/bladdercalculator.

Det er til dato de bedste der findes. Tabellerne er baseret på blæreskylleregimer der ikke omfatter peri-operativ intravesikal instillation af kemoterapeutikum og baseret på behandlingsregimer anvendt indenfor de sidste 20 år. Der indgår relativt få patienter med CIS materialet, der ligger til grund for score systemet (51).

Der henvises i øvrigt til afsnittet om molekylærbiologi.

Symptomer

Hæmaturi i varierende grad og oftest intermitterende optræder hos 80-90 % af patienter med blæretumor (52). Monosymptomatisk hæmaturi er det hyppigste symptom, men hos en del patienter optræder tillige trykken eller smerter bag symfysen eller irritative vandladningsgener (urge og dysuri) samt recidiverende cystitis.

Asymptomatiske patienter er typisk patienter med tidligere blæretumor, der får påvist recidiv/ny tumor ved kontrol, men kan også være førstegangstumorer, der tilfældigt påvises i forbindelse med anden undersøgelse.

Makroskopisk hæmaturi:

Risikoen for blæretumor hos patienter med makroskopisk hæmaturi er betragtelig og angives til 10 - 34 % afhængig af alder og ledsage symptomer (53;54).

Patienter med makroskopisk hæmaturi uden anden åbenbar årsag må mistænkes for blæretumor og tilbydes altid urologisk udredning.

Anden åbenlys årsag til makroskopisk hæmaturi er eksempelvis katetermanipulation og førstegangs blærebetændelse med positiv dyrkning.

Mikroskopisk hæmaturi:

Ved stix undersøgelse er det afgørende at urinen er frisk ladt og at teststrimlen aflæses korrekt eventuelt standardiseret med maskinel aflæsning (55). Mikroskopisk hæmaturi er i forhold til makroskopisk hæmaturi ikke forbundet med samme risiko for blæretumor.

Ved screenings undersøgelser findes mikroskopisk hæmaturi hos 13 – 20 % af en normal befolkning (56;57). Risikoen for patologiske tilstande i urinvejene hos patienter med tilfældigt påvist mikroskopisk hæmaturi eller hæmaturi påvist ved screenings undersøgelse er opgjort til 1 – 2 % (57;58), dog er risikoen for maligne fund hos patienter under 40 år meget lille (54;56;59).

Patienter med stix hæmaturi og ledsagesymptomer har derimod omkring 10 % risiko for at have tumor i urinvejene. Der bør derfor henvises til urologisk udredning ved denne patientkategori (59).

Et review studie har fundet at asymptomatisk mikroskopisk hæmaturi ikke er forbundet med øget risiko for blæretumor i forhold til baggrundsbefolkningen (60).

En valid definition af ”vedvarende mikroskopisk hæmaturi” savnes. Positivt resultat ved 2 ud af 3 korrekt udførte undersøgelser med minimum 48 timers interval er foreslået (61;62). Patienter under 40 år med tilfældigt påvist, det vil sige monosymptomatisk, mikroskopisk hæmaturi, afgiver ikke indikation for urologisk udredning (63) (Evidensniveau 3).

Se også afsnittet om ”Udredningsforløb og pakkeforløb”.

Patienter der er udredt for mikroskopisk hæmaturi, og hvor der er fundet normale forhold, har en meget beskeden risiko for at der senere påvises en malign årsag til hæmaturien (64). Der er derfor ikke indikation for yderligere opfølgning. Patienterne bør tilrådes at henvende sig ved forekomst af makroskopisk hæmaturi, irritative vandladningsgener eller recidiverende urinvejsinfektioner.

Diagnostik:

Urologisk udredning ved hæmaturi eller ved mistanke om blæretumor omfatter følgende:

Anamnese med vægt på urinvejssymptomer, tobaksforbrug og erhvervseksponering
Objektiv undersøgelse med palpation af abdomen, rectaleksploration/GU samt vurdering af performance status
Urinstix og urindyrkning ved tegn på UVI
Biokemi: s-kreatinin
CT-urografi
Cystoskopi

Påvises blæretumor eller anden form for patologi i blæren foretages cystoskopi i anæstesi med, så vidt det er muligt, transurethral resektion af tumor, selected site biopsier og bimanuel palpation af blæren. I kombination med den histologiske vævsundersøgelse opnås et relativt sikkert billede af tumorstadie og grad. I mange tilfælde vil dette indgreb være den definitive behandling af blæretumoren.

Billeddiagnostik

Billeddiagnostik indgår både i udredningen af patienter med mistanke om blæretumor, i stadieinddelingen og ved follow-up af patienter med kendt og behandlet blæretumor (65-78).

Udredning og stadieinddeling. Udredningen af blære- og urinvejscancer har radiologisk to indgangsvinkler: (1) Patienter med hæmaturi og (2) patienter, som allerede har fået påvist tumor ved anden diagnostik, fx cystoskopi eller ultralyd, som derfor alene har behov for stadieinddeling.

Udredning af hæmaturi: CT-urografi har erstattet den konventionelle i.v. urografi, som udredning af hæmaturi. Årsagen er at både sensitivitet og specificitet for undersøgelsen er væsentligt større end for iv. urografi (65).

Hvis patienten ikke kan få udført CT-urografi, fx fordi kontraststoffet ikke tåles eller fordi der er nedsat nyrefunktion, kan der udføres MR-urografi eller MR-hydrografi suppleret med CT-stenskanning.

Den tekniske udførelse af CT-urografi kan ske på en række forskellige måder (65), men udføres i Danmark som regel som en lavdosis CT-skanning med henblik på sten i urinvejene efterfulgt af en CT-skanning af nyrer og urinveje (inkl. leveren) med den såkaldte split-bolus teknik, hvor der i samme skanning er opladning i nyrernes parenkym og udskilt kontraststof i nyrepelvis, ureteres og blære. Denne teknik giver en marginalt større strålingsdosis end en konventionel i.v. urografi. Hvis de forskellige elementer af CT-urografien (stenskanning, arteriefase, venefase, udskillelsesfase) skannes i hver sin serie, bliver strålingsdosis noget større end ved konventionel i.v. urografi.

Stadieinddeling. CT-urografi bør have en tilstrækkelig udstrækning og kvalitet til vurdering af sygdomsudbredning i hele abdomen og bør derfor inkludere hele leveren.

CT-skanning af thorax har en højere sensitivitet end røntgen af thorax, men måske en mindre specificitet (66). Det rekommanderes, at patienter med invasiv blæretumor, hvor man overvejer behandling med cystektomi, kemoterapi eller kurrativ intenderet stråleterapi, får foretaget CT-skanning af thorax med henblik på metastaser.

Evaluering af respons efter kemoterapi udføres i henhold til RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) kriterierne (78).

Urethrocystoskopi

Bimanuel palpation:

Der skal udføres bimanual palpation for at vurdere om der foreligger infiltration af blærevæggen, - om tumor er mobil, - om tumor i givet fald strækker sig til bækkenvæggen eller der er mistanke om involvering af prostata/vagina. Det er afgørende, at palpations forholdene er gode hos patienter mistænkt for invasiv sygdom, hvorfor det kan være nødvendigt med generel anæstesi for at sikre tilstrækkelig relaksation.

Endoskopisk resektion:

Det anbefales at indføre cystoskopet under visuel kontrol for ikke ved blind indføring at lædere urethra eller fræse evt. urethratumorer bort.

Tumorer beskrives med antal, størrelse, og lokalisation. Endvidere beskrives om de er solide eller papillifere, bredbasede eller stilkede, samt om tumor er ulcererende eller nekrotisk. Den øvrige slimhinde i blæren og urethra beskrives. Blærens forvæg specielt den distale del repræsenterer et delvist ”blindt område”, der kan være vanskelig at overskue specielt med optikker med under 30 graders vinkling. Det kan her være nødvendigt at anvende 70 graders optik for at visualisere nederste del af forvæggen.

Ved resektion af blæretumor fjernes alt synligt væv om muligt, og til en dybde, der sikrer detrusor muskulatur i præparatet. Biopsi fra resektionsfladen giver ikke yderligere oplysninger. Komplet resektion af tumor foretages, hvis det er rimeligt og muligt. Findes større og oplagt malign tumorer hos patienter egnede til cystektomi tages alene repræsentative resektionsbiopsier i kanten af tumor, således at invasionsdybden kan vurderes histologisk. Findes store mængder papillomatøst tumorvæv kan det være hensigtsmæssigt at foretage resektion i to eller flere seancer.

Ved resektion på sidevæggen af blæren i nærheden af ureterostier er der risiko for påvirkning af n. obtoratorius. Det anbefales ved sådanne resektioner, at patienten relakseres for at undgå ”obtoratorius-spasmer” og eventuelt at anvende bipolar resektion samt at undgå distension af blæren ved regulation af mængden af skyllevæske.

Selected site biopsier:

Flad dysplasi er ikke nødvendigvis synligt ved cystoskopi. Ved selected site biopsier tages væv fra seks forud bestemte områder. Biopsier tages med ”cold cup” biopsitang. Den diagnostiske sikkerhed for påvisning af tilstedeværende dysplasi er ukendt.

Biopsier tages fra følgende områder i blære og pars prostatica urethrae

Blærens forvæg
Blærens bagvæg
Lateralt for højre ureter ostie
Lateralt for venstre ureter ostie
Trigonum
Colliculus eller lige proximalt herfor

Cytologisk undersøgelse af urin og skyllevæske:

Cytologisk undersøgelse af celler fra urin og skyllevæske anvendes primært til påvisning af fladeformede neoplasier (79) samt til opfølgning af high grade tumores specielt ved negativ cystoskopi. Urin kan evt. udhentes med sprøjte på det fleksible skops vandkanal i forbindelse med kontrolcystoskopi. Ved mistanke om lokaliseret flad dysplasi kan området med sprøjten spules med urin, der derefter suges ud til cytologi.

Pålideligheden af urin cytologi er velundersøgt, med en høj specificitet uanset tumor type, samt en lav sensitivitet ved low grade tumorer og en ganske høj sensititivet (80 - 90 %) ved high grade tumorer og ved CIS (52). Det antages, at sensitiviteten ved PUNLMP er ca. 10 %, ved low grade tumorer ca. 30 %, ved high grade tumorer 80-90 % og ved CIS ca. 80 %.

I hvor stort omfang urin cytologi bidrager i udredningen af patienter med hæmaturi er imidlertid på det seneste draget i tvivl (80;81), idet tumorforandringerne påvises ved røntgendiagnostik og cystoskopi.

Materialets håndtering:

Urinen eller skyllevæske (50 – 100 ml) tilsættes 70 % alkohol i forholdet 1:1

Blandingen opbevares i køleskab til den cytodiagnostiske undersøgelse foretages

Cytologisk undersøgelse af urin eller skyllevæske anbefales ved følgende forhold:

I forbindelse med kontrol af high grade urotelial neoplasi inklusiv CIS.
Skyllevæske fra urethra hos cystektomerede patienter med efterladt blindlukket urethra.

Cytologisk undersøgelse af urin eller skyllevæske fra patienter, der tidligere er strålebehandlede i bækkenregionen, er skyllet med BCG eller Mitomycin indenfor 4-6 uger eller svært inficerede patienter, er vanskelig at vurdere, og kan ikke anbefales.

Der findes flere tests til undersøgelse af urin med henblik på påvisning af blæretumor. Ingen af disse tests har større specificitet end cytologisk undersøgelse. Flere af testene har dog større sensitivitet end cytologisk undersøgelse for low grade blæretumorer, men for high grade tumorer er sensitiviteten ikke væsentlig højere. Det må konkluderes at der aktuelt ikke findes tests, der kan anbefales som erstatning for cytologisk undersøgelse af urin og skyllevæske (82).

Udredningsforløb og pakkeforløb

Patienter henvist med makroskopisk eller mikroskopisk hæmaturi, hvor der findes normale forhold ved CT-urografi og cystoskopi kan afsluttes. Patienterne anbefales fornyede undersøgelser hvis der senere optræder symptomer fra urinvejene eller fornyet makroskopisk hæmaturi

Hvornår en patient skal henvises til udredning i et pakkeforløb fremgår af følgende tekst fra Sundhedsstyrelsens ” Pakkeforløb for kræft i blære og i nyrer”:

”Mistanke om kræft i blæren eller nyre omfatter:

Patienter over 40 år med ikke synligt blod i urinen påvist ved undersøgelse med urinstix uden andre symptomer

Patienterne skal undersøges for tilstedeværelse af kræft i urinvejene og skal henvises til urologisk afdeling med henblik på udredning, men ikke i et pakkeforløb, da sandsynligheden for kræft ved ikke synligt blod i urinen uden ledsagesymptomer er under 5 %.

Begrundet mistanke– kriterier for henvisning til pakkeforløb

Patienter med synligt blod i urinen uden anden åbenbar årsag
Gentaget ikke synligt blod i urinen hos patienter over 40 år ledsaget af smerter i blæreregionen og/eller vandladningsgener (kræft i blæren) eller flankesmerter og palpabel udfyldning (kræft i nyre)
Patienter med billeddiagnostisk påvist kræft i nyre eller blæren (oftest CT-scanning eller ultralydsundersøgelse, endvidere kræft i blæren påvist ved cystoscopi for eksempel i forbindelse med operation for forstørret prostata eller sten i urinlederen)
Patienter med tidligere kræft i blæren, der som del af kontrolregime med cystoscopi får påvist ny kræft i blæren”

Hele kræftpakkedokumentet kan downloades fra sundhedsstyrelsen på: http://www.sst.dk/publ/Publ2009/SUPL/Pakke_kraeft/Kraeft_blaere_nyrer_sep09.pdf

Kriterierne for indgang i pakkeudredning står foran en revision, som forventes offentliggjort ultimo 2011.

3: Behandlingsstrategi og kontrol af ikke muskelinvasive tumorer

Behandling af blæretumorer inkluderer oftest flere af følgende procedurer: Endoskopisk resektion, intravesikal kemo- eller BCG-skylning, radikal cystektomi, strålebehandling eller systemisk kemoterapi.

Behandlingsalternativerne afhænger primært af tumorstadie, men hensyntagen til patientens performance status og ønsker spiller også en rolle. Et særdeles vigtigt punkt for behandlingsresultatet og diagnostikken er komplet TUR-B, hvor al tumorvæv så vidt mulig fjernes (83;84).

Det primære mål i blæretumorbehandling er overlevelse. Da overlevelse er relateret til progression af stadie er behandlings anbefalingerne overvejende baseret på risikofaktorer for sygdomsstadie progression. Disse risikofaktorer er tumorstørrelse, recidivrate, T-stadie, primær/sekundær CIS, og tumorgrad. Et scoringssystem har kunnet opdele tumores i lav-, mellem- og høj risikotumores (Tabel 3) (51;85-89) (Calculator til systemet kan downloades på http://www.eortc.be/tools/bladdercalculator/ ). Det oprindelige scoringssystem anvendte WHO 1973 gradering, som DaBlaCa har konverteret til WHO 2004 gradering, som anvendes i Danmark.

	Score
Tumorantal
1	0
>1	3
Tumordiameter
<3 cm	0
>3 cm	3
Recidivrate
primær tumor	0
recidiv	2
T-Stadie
Ta	0
T1	4
Ledsagende CIS
nej	0
ja	6
Tumorgrad
PUNLMP/ low grade	0
High grade	5

Tabel 3: EORTC scoringssystem

Patienter med score på 0 har lav risiko for T-stadie progression, mens patienter med score over 6 har høj risiko for progression. Score 1-6 indikerer mellemstor risiko for progression (51). Highgrade Ta tumores og Tis er pr definition højrisiko tumores.

4-8-12 måneders follow up model til follow up af lav risiko og mellem risiko tumorer.

I et dansk 7 års varende studie af 840 patienter med blæretumor progredierede 2,3% (6 af 255 patienter) patienter med Ta Bergkvist grad I/II tumores (WHO low grade, low risk tumor) til invasiv blærecancer (stadie T1 eller højere stadie), mens 23% (14 ud af 62 patienter) med Ta Bergkvist grad III tumores (WHO high grade, high risk tumor) progredierede til invasiv sygdom. I en metaanalyse af 7 studier omfattende 2596 patienter med Ta eller T1 tumor var 1-års risikoen for progression til muskel invasiv sygdom efter TUR-B af lav risiko tumorer 0,2% og for mellem risiko tumorer 1%. Risiko for progression efter 5 år var 0,8% og 6%. For høj risiko tumores var 1-års og 5-års progressionsraten mere end hhv 10% og 35%.

På basis af det danske studie blev der defineret et follow-up regime for lav risiko og middel risiko tumores kaldet 4-8-12 mdr modellen (Fig 2).

GH final 4-8-12 model.JPG

Fig. 2: 4-8-12 model til follow-up af lav-risiko og mellem-risiko tumorer. Design GG Hermann Download i fuld opløsning her

Det antages, at mange tumorrecidiver skyldes insufficient TUR-B med efterladelse af tumorvæv og manglende identifikation og fjernelse af små tumores/dysplasi. Princippet i modellen er at fjerne al primært tumorvæv i blæren ved hyppige initiale cystoskopier/TUR-Ber og anvendelse af perioperativ kemoterapi muligvis suppleret med fluorescensassisteret cystoskopi (Photo Dynamisk Diagnose, PDD). Når blæren er renset for tumorvæv og dysplasi, vil fremtidige tumores være ”de novo” tumores, som antages at udvikle sig over længere tid, og derefter kan cystoskopiintervallerne øges væsentligt.

Modellen udføres praktisk ved, at der gives perioperativ intravesikal kemoterapi i forbindelse med TUR-B. På afdelinger med udstyr til PDD kan dette udføres i forbindelse med TUR-B. Kontrolcystoskopi udføres hver 4. måned indtil der ikke er recidiv. Derefter udføres én cystoskopi efter 8 måneder. Er der ikke recidiv ved denne cystoskopi, udføres cystoskopi fremover hver 12. måned. Ved recidiv gentages regimet. (51;52)

Behandling af lav risiko tumorer (risk score 0, Tabel 3)

Karakteristik: førstegangs (primær) solitær, mindre end 3 cm stor, low grade Ta/PUNLMP tumor.

Den primære endoskopiske resektion og perioperativ intravesikal kemoterapi inden for 24 timer efter operatíonen er almindeligvis tilstrækkelig behandling (3;52;89-93).

Low grade Ta tumorer bør kontrolleres regelmæssigt hver 4 måned indtil patienten ikke har recidiv (4-8-12 model). Herefter udføres cystoskopi efter 8 måneder, og er der ikke recidiv ved denne cystoskopi øges intervallet til 12 måneder. Det er uafklaret, hvor længe disse patienter skal følges. Udvalgte patienter kan afsluttes efter 5 års recidiv frihed (18;94). Kontrollen udføres som cystoskopi og urincytologi (urincytologi sensitivitet low grade: 0,26, DBCR). Er patienten overgået til årlig kontrol kan denne eventuel ske ved ultralydsscanning og urincytologi. Sikkerheden ved sidstnævnte kontrolregime er ikke veldokumenteret.

Behandling af mellem risiko tumorer (risk score 1-6, Tabel 3)

Karakteristik: multiple eller recidiverende low grade tumorer.

Endoskopisk resection og perioperativ intravesikal kemoterapi inden for 24 timer efter operatíonen. Ambulant postoperativ blæreskyllebehandling i form af kemoterapi eller BCG kan tilbydes. Der er samme effekt af de to blæreskyllebehandlinger, men kemoterapi er første valg på grund af færre bivirkninger. Ved manglende effekt af kemoterapi kan skiftes til BCG blæreskylninger.

Efter endt skylleregime udføres kontrol efter 4-8-12 modellen. Kontrollen udføres som cystoskopi og urincytologi. Kontrollen er livslang.

I sjældne tilfælde kan Ta tumorer være så udbredte at disse ikke kan behandles med endoskopisk resektion og skyllebehandlinger. Cystektomi må overvejes i sådanne tilfælde.

Behandling af høj risiko tumorer (risk score > 6, Tabel 3)

Definition: alle Ta high grade tumorer, T1 tumorer og Tis

Ta high grade (tidligere Ta grad III/IV): Endoskopisk resection med perioperativ intravesikal kemoterapi inden for 24 timer efter operatíonen. Ambulant postoperativ BCG skylning gives. Det bør overvejes at foretage fornyet resektion af det tumorbærende område indenfor 2 - 6 uger grundet understaging og efterladt vitalt tumorvæv efter endoskopisk resektion hos 40-60% af patienterne (94-96). Risikoen for både progression og recidiv af high grade Ta tumorer er specielt stor de første år efter den primære diagnostik. Disse patienter anbefales derfor kontrolleret med cystoskopi og cytologi ca. hver 4. måned til 2 års recidivfrihed. Herefter kan intervallerne mellem kontrollerne øges til 8 og 12 måneder efter 4, 8,12 modellen (18;97). Kontrollen bør fortsætte livslangt.

T1 tumorer: Endoskopisk resektion med perioperativ intravesikal kemoterapi vil normalt være primær behandling, og udgør sammen med den histologiske vurdering det overvejende diagnostiske grundlag.

Invasion i lamina propria uden muskelinvasion påvises i omkring 25 % af alle nydiagnosticerede blæretumorer. Af disse vil ca. 40 % vil reelt have en mere avanceret tumor og omkring 10 % have lymfeknude metastaser på tidspunktet for cystektomi (98-100).

Patienter med T1 tumorer i blæren bedømt ud fra histologisk vurdering af væv fra endoskopisk resektion, kan derfor være kontroversiel og terapeutisk vanskelig at håndtere. Generelt er blærebevarende behandling ønskværdig, men det skal afvejes mod risikoen for under-staging og en livslang øget risiko for progression og metastasering